فارماکوکینتیک

گراف رابطه بین آنزیم و سوبسترا

فارماکوکینتیک (از یونان باستان pharmakon «دارو» و kinetikos «حرکت، به حرکت درآوردن»؛ به سینتیک شیمیایی مراجعه کنید)، که گاهی اوقات به اختصار PK نامیده می‌شود، شاخه ای از فارماکولوژی است که به توصیف چگونگی تأثیر بدن بر یک ماده خاص پس از تجویز اختصاص داده شده است. مواد مورد بررسی شامل هر گونه بیگانه‌بیوتیک شیمیایی مانند داروهای تجویزی، آفت‌کش‌ها، افزودنی‌های غذایی، لوازم آرایشی و بهداشتی و غیره می‌شود. این ماده تلاش می‌کند تا متابولیسم شیمیایی را تجزیه و تحلیل کند و سرنوشت یک ماده شیمیایی را از لحظه‌ای که مصرف می‌شود تا زمانی به‌طور کامل از بدن دفع می‌شود کشف کند. فارماکوکینتیک مبتنی بر مدل‌سازی ریاضی است که بر رابطه بین غلظت پلاسمایی دارو و زمان سپری شده از زمان تجویز دارو تأکید زیادی دارد. فارماکوکینتیک مطالعه چگونگی تأثیر یک ارگانیسم بر دارو است، در حالی که فارماکودینامیک (PD) مطالعه چگونگی تأثیر دارو بر ارگانیسم است. همان‌طور که در مدل‌های PK/PD دیده می‌شود، هر دو با هم بر دوز، سود و اثرات جانبی تأثیر می‌گذارند. اغلب فارماکوکینتیک به صورت مزدوج همراه با فارماکودینامیک مطالعه می‌شود. در واقع اولی اثر بدن بر دارو است و دومی اثر دارو بر بدن.

جذب، توزیع، متابولیسم و دفع داروها (ADME)

منحنی غلظت پلاسمایی بر زمان یک دارو پس از تزریق وریدی IV

ADME سرنام چهار کلمهٔ جذب، توزیع، متابولیسم و دفع می‌باشد. پس از تماس دارو با ارگانیسم، تعدادی از مراحل رخ می‌دهد، این مراحل با استفاده از ADME (یا LADME اگر آزادسازی به عنوان مرحله ای جداگانه از جذب گنجانده شود) شرح داده شده است:

آزادسازی

فرایند جدا شدن ماده فعال از فرمولاسیون دارویی آن است. آزادسازی اولین گام در فرآیندی است که طی آن دارو وارد بدن می‌شود و ماده فعال تجویز شده را آزاد می‌کند. داروی تجویزی باید از ناقلی که در طول ساخت خود با آن مخلوط شده است جدا شود. برخی از نویسندگان فرایند رهایی را به سه مرحله تقسیم می‌کنند: تجزیه، تفکیک و انحلال. یک عامل محدود کننده در جذب داروهای دارویی درجه یونیزه شدن آنهاست، زیرا غشای سلولی نسبتاً غیرقابل نفوذ به مولکول‌های یونیزه شده هستند.

جذب

فاز جذب(Absorption) فرایند ورود و گذشتن دارو از مسیر تجویز شده به درون جریان خون و پلاسما است. این فاز نخستین بستگی به چند عامل دارد:

• میزان انحلال‌پذیری لیپیدی (لیپیدوسولوشن) دارو نخستین عامل است چراکه یک داروی محلول در چربی مشکل کمتری برای عبور از غشاهای بیولوژیکی داشته و به راحتی می‌تواند از لایه فسفولیپید گذر کند، بنابراین بهتر از طریق پوسته و غشاهای مخاطی جذب می‌شود. در مقابل، یک ماده محلول‌درآب، به ماندن در محیط آبکی تمایل داشته و به راحتی از غشا عبور نمی‌کند که باید از مکانیزم انتشارتسهیل‌شده، انتقال فعال یا اندوسیتوز استفاده کند.
• میزان پی‌هاش عامل مهم بعدی است. یک داروی اسیدی مانند آسپرین در معده بهتر جذب می‌شود تا در محیط قلیایی مثل روده و برعکس داروی قلیایی پتیدین در روده بیشترین جذب را دارد.
• حجم خون در گردش ناحیه تجویز دارو (مانند زیر زبان) اگر زیاد بوده یا اگر تعداد زیادی از عروق خونی در محل ورود دارو وجود داشته‌باشد یا سطح جذب‌کننده بسیار بزرگ باشد، دارو با سرعت بیشتری جذب می‌شود.
• دمای بدن یا ناحیه تجویز دارو عامل دیگر است. اگر این دما در سطح محل تجویز زیاد باشد، بدن برای دفاع در برابر دمای اضافی، از پدیده گشادشدن رگ (وازودیلاتاسیون) در جهت دفع گرمای اضافی استفاده کرده که پی‌آمد آن افزایش در کالیبر و گنجایش عروق خونی و به همراه آن افزایش سرعت جذب دارو خواهد بود.
• عملکرد و وظیفه دارو عامل دیگری است که مد نظر قرار می‌گیرد. به عنوان مثال برخی از داروهای تنگ‌کننده‌عروق به محض تجویز (ورود به بدن) با عملکرد موقتی در موضع و با محدودکردن اندازه‌رگ‌ها و در نتیجه کند شدن جذب در آن‌ها وجود دارند و گاهی پزشک می‌تواند از این پدیده بهره‌برداری کند، برای مثال برخی بی‌حس‌کننده‌های موضعی را به همراه داروهای آلفا۱-آدرنرژیک (اپی‌نفرین، نوراپی‌نفرین، سینفرین) که تنگ‌کننده عروق هستند برای کند کردن جذب و تداوم اثر دارو در موضع مورد نیاز به‌کار می‌برند.

توزیع

توزیع(Distribution) نفوذ و انتشار مواد دارویی به داخل بافت‌ها و مایع بین سلولی است.

زیست‌ترادیسی

زیست‌ترادیسی یا به‌زبان ساده‌تر متابولیزم و شکسته شدن مواد دارویی به اجزای عمل‌کننده است. داروی وارد شده به بدن در دو فاز (روند) متابولیز می‌شود. ابتدا شکسته شده (اکسیداسیون، هیدرولیز و غیره) و سپس با مواد دیگر ترکیب می‌شود.

پرونده:Rezafarma.jpg

دفع

دفع فرایند پاکسازی و حذف باقی‌ماندهٔ مواد دارویی از بدن و خارج نمودن آن است. در موارد نادر مادهٔ دارویی درون بافت مانده و دفع نمی‌شود. برخی از کتاب‌های مرجع دو فاز اول را با هم ترکیب می‌کنند، زیرا دارو اغلب به شکل فعال تجویز می‌شود، به این معنی که فاز رهایی وجود ندارد. برخی دیگر شامل فازی است که توزیع، متابولیسم و دفع را در یک فاز آماده‌سازی ترکیب می‌کند. سایر نویسندگان جنبه سم‌شناسی دارو را در آنچه به عنوان ADME-Tox یا ADMET شناخته می‌شود، شامل می‌شود. دو مرحله متابولیسم و دفع را می‌توان تحت عنوان حذف گروه‌بندی کرد. مطالعه این مراحل متمایز شامل استفاده و دستکاری مفاهیم اساسی به منظور درک پویایی فرایند است. به همین دلیل، برای درک کامل سینتیک یک دارو، شناخت دقیق تعدادی از عوامل مانند: خواص موادی که به عنوان مواد کمکی عمل می‌کنند، ویژگی‌های غشاهای بیولوژیکی مناسب و روشی که مواد می‌توانند از آنها عبور کنند یا ویژگی‌های واکنش‌های آنزیمی که دارو را غیرفعال می‌کنند. مطالعه این مراحل متمایز شامل استفاده و دست ورزی در مفاهیم اساسی به منظور درک پویایی فرایند است. به همین دلیل، برای درک کامل سینتیک یک دارو، شناخت دقیق تعدادی از عوامل مانند: خواص موادی که به عنوان مواد کمکی عمل می‌کنند، ویژگی‌های غشاهای بیولوژیکی مناسب و روشی که مواد می‌توانند از آنها عبور کنند یا ویژگی‌های واکنش‌های آنزیمی که دارو را غیرفعال می‌کنند، لازم است.

معیارها

موارد زیر متداول‌ترین معیارهای فارماکوکینتیک به‌شمار می‌روند: واحدهای دوز در جدول بر حسب مول (mol) و مولر (M) بیان می‌شوند. برای بیان معیارهای جدول در واحد جرم، به جای مقدار ماده، به سادگی 'mol' را با 'g' و 'M' را با 'g/dm3' جایگزین کنید. به‌طور مشابه، واحدهای دیگر در جدول ممکن است در واحدهای یک بعد معادل با مقیاس بندی بیان شوند.

معیارهای فارماکوکینتیک

ویژگی‌ها	توضیحات	نماد	واحد	فرمول	مقدار نمونهالگو:سخکار شده
دز	مقدار داروی تجویز شده	$D$	$\mathrm{m}\mathrm{o}\mathrm{l}$	الگو:N/a	500 mmol
فاصله دز	فاصله زمانی بین تجویز دوز دارو	$\tau$	$\mathrm{h}$	الگو:N/a	24 h
حداکثر غلظت سرمی	حداکثر غلظت پلاسمایی یک دارو پس از تجویز.	$C_{\text{max}}$	$\mathrm{m}\mathrm{m}\mathrm{o}\mathrm{l}/\mathrm{L}$	الگو:N/a	60.9 mmol/L
حداقل زمان Cmax	حداقل زمان صرف شده برای رسیدن به Cmax.	$t_{\text{max}}$	$\mathrm{h}$	الگو:N/a	3.9 h
حداقل غلظت پلاسما	کمترین غلظت سطح پایین که دارو قبل از تجویز دوز بعدی به آن می‌رسد.	$C_{\text{min},\text{ss}}$	$\mathrm{m}\mathrm{m}\mathrm{o}\mathrm{l}/\mathrm{L}$	$C_{min}=\frac{SFD{k}_a}{V_d(k_a-k)}\times \{\frac{e^{-k_e\tau }}{1-e^{-k_e\tau }}-\frac{e^{-k_a\tau }}{1-e^{-k_a\tau }}\}$	27.7 mmol/L
غلظت متوسط پلاسما	میانگین غلظت پلاسمایی دارو در فاصله دوز در حالت پایدار.	$C_{\text{av},\text{ss}}$	$\mathrm{h}\mathrm{\times }\mathrm{m}\mathrm{m}\mathrm{o}\mathrm{l}/\mathrm{L}$	$\frac{AU{C}_{\tau ,\text{ss}}}{\tau }$	55.0 h×mmol/L
حجم توزیع	حجم ظاهری که یک دارو در آن توزیع می‌شود (یعنی پارامتر مربوط به غلظت دارو در پلاسما به مقدار دارو در بدن).	$V_{\text{d}}$	$\mathrm{L}$	$\frac{D}{C_0}$	6.0 L
غلظت	مقدار دارو در حجم معین پلاسما.	$C_0,C_{\text{ss}}$	$\mathrm{m}\mathrm{m}\mathrm{o}\mathrm{l}/\mathrm{L}$	$\frac{D}{V_{\text{d}}}$	83.3 mmol/L
نیمه عمر جذب	زمان لازم برای جذب ۵۰ درصد از دوز معین دارو در گردش خون سیستمیک.	$t_{\frac{1}{2}a}$	$\mathrm{h}$	$\frac{\ln (2)}{k_{\text{a}}}$	1.0 h
نرخ جذب ثابت	سرعت ورود دارو به بدن از راه‌های خوراکی و سایر راه‌های خارج عروقی.	$k_{\text{a}}$	${\mathrm{h}}^{-1}$	$\frac{\ln (2)}{t_{\frac{1}{2}a}}$	0.693 h−1
نیمه عمر بیولوژیکی	زمان لازم برای رسیدن غلظت دارو به نصف مقدار اولیه آن.	$t_{\frac{1}{2}b}$	$\mathrm{h}$	$\frac{\ln (2)}{k_{\text{e}}}$	12 h
نرخ حذف ثابت	سرعتی که دارو از بدن خارج می‌شود.	$k_{\text{e}}$	${\mathrm{h}}^{-1}$	$\frac{\ln (2)}{t_{\frac{1}{2}b}}=\frac{CL}{V_{\text{d}}}$	0.0578 h−1
سرعت انفوزیون	سرعت انفوزیون برای متعادل کردن دفع لازم است.	$k_{\text{in}}$	$\mathrm{m}\mathrm{o}\mathrm{l}/\mathrm{h}$	$C_{\text{ss}}\cdot CL$	50 mmol/h
ناحیه زیر منحنی	انتگرال منحنی غلظت-زمان (پس از یک دوز یا در حالت پایدار).	$AU{C}_{0-\mathrm{\infty }}$	$\mathrm{M}\cdot \mathrm{s}$	$\underset{0}{\overset{\mathrm{\infty }}{\int }}C\mathrm{d}t$	1,320 h×mmol/L
		$AU{C}_{\tau ,\text{ss}}$	$\mathrm{M}\cdot \mathrm{s}$	$\underset{t}{\overset{t+\tau }{\int }}C\mathrm{d}t$
کلیرانس	حجم پلاسمای پاکسازی شده از دارو در واحد زمان.	$CL$	${\mathrm{m}}^3/\mathrm{s}$	$V_{\text{d}}\cdot k_{\text{e}}=\frac{D}{AUC}$	0.38 L/h
فراهمی زیستی	The systemically available fraction of a drug.	$f$	بدون واحد	$\frac{AU{C}_{\text{po}}\cdot D_{\text{iv}}}{AU{C}_{\text{iv}}\cdot D_{\text{po}}}$	۰٫۸
نوسان	نوسان اوج تا پایین در یک بازه دوز در حالت پایدار.	$\mathrm{\%}PTF$	$\mathrm{\%}$	$100\frac{C_{\text{max},\text{ss}}-C_{\text{min},\text{ss}}}{C_{\text{av},\text{ss}}}$ where $C_{\text{av},\text{ss}}=\frac{AU{C}_{\tau ,\text{ss}}}{\tau }$	۴۱٫۸٪

در فارماکوکینتیک، حالت پایدار به وضعیتی اطلاق می‌شود که در آن مصرف کلی یک دارو با حذف آن نسبتاً در تعادل پویا باشد. در عمل، به‌طور کلی، حالتی در نظر گرفته می‌شود که زمانی که دوز منظم یک دارو شروع می‌شود، پس از ۳ تا ۵ برابر نیمه عمر آن به حالت پایدار برسد. در حالت پایدار و در فارماکوکینتیک خطی این رابطه برقرار است: AUCτ=AUC∞

جستارهای وابسته

• نیمه‌عمر
• سیتوکروم پی ۴۵۰
• فراهمی زیستی

منبع برای مطالعه بیشتر

• مفاهیم فارماکوکینتیک به صورت انیمیشن